药物开发是一个漫长而昂贵的过程，从毒品发现到商业化至少需要10年的时间，需要数十亿美元的投资。但是，在临床试验中测试的新药中超过90％的失败。器官 - 菜肴中的三维，患者衍生的迷你兽人 - 为这一挑战提供了解决方案。
临床试验中药物成功有限的关键因素是临床前的最佳发展。优化药物发现和发育是具有挑战性的，因为难以找到相关疾病模型：当今可用的大多数临床前模型转化为诊所。
选择一个临床前模型：寻求患者权利和可伸缩性
“与患者相关的模型是一种完全捕获疾病的生理状态的一种模型，该疾病（例如新发现的药物）希望恢复疾病，”位于荷兰的创新生物技术公司Hub Orgonoids首席科学官Sylvia Boj说。
传统上，临床前的体外模型在很大程度上仅限于永生化的癌细胞系，这些细胞在历史上源自可以在实验室中生长和复制的肿瘤细胞。但是，细胞系不会捕获患者群体的生物学多样性，从而严重限制了其在药物发育中的临床价值。
此类模型也不适合肿瘤学之外的疾病，那里没有患者衍生的体外细胞模型，或者在可用的临床前模型中无法完全概括疾病发作的多个遗传和环境因素时。
相反，小鼠和其他动物模型可以更好地了解疾病生物学。尽管如此，它们的生理学仍然不是人类生理学的准确代表，这些模型往往昂贵且耗时，以开发，扩展和维护。
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“这种缺乏与患者相关的临床前模型为制药行业提出了许多问题，围绕着在传统模型上构建的药物开发计划的重要性，表示临床进度的生物标志物的准确性以及当前药物管道的有效性，即当前的药物管道的有效性，即透明Boj强调。
预示器官时代：实现相关性，可扩展性和储蓄
在寻求克服这些挑战时，在过去的十年中，称为类器官的体外培养的迷你兽人在临床前药物开发景观中越来越受欢迎。
“患者衍生的类器官是自组织的，三维体外组织培养物，这些细胞衍生自成年干细胞，可以发展为不同的器官特异性细胞类型，”博伊解释说。“随着类器官是由患者干细胞开发的，它们可以概括患者的生理过程，同时还具有疾病的标志。”
Boj断言，就适用于体外药物测试的适用性，类器官与常规细胞系的工作相媲美。“器官是长期培养物，可以冷冻保存，扩展到大规模筛选，并接受与细胞系相同的分子生物学测定。它们还可以通过雕刻到动物模型中来适应体内建模。”
Hub Organoids的市场营销和销售经理Federica Parisi指出，可以应用器官研究广泛的人类疾病。“我们已经使用类器官来研究肿瘤学以外的疾病（例如囊性纤维化或肠易激综合征），在许多情况下，没有其他患者衍生的模型可用。”
及其优势，例如在结构方面更高的复杂性以及更好的人类生理相关性与细胞系和动物模型，使患者衍生的类器官在临床发育过程中具有更高的预测价值。同行审查的研究表明，患者衍生的器官可以准确预测患者反应在诊所。
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此外，可以从“正常”的非转化细胞中产生类器官，从而在需要时对药物在健康组织上的毒性进行见解。
类器官也可以为研究人员和患者带来成本和时间的节省。“在集线器上，我们的类器官源自大多数患者器官中通常存在的上皮干细胞，”博伊解释说。
“使用轮毂类器官进行药物筛查可以帮助确定最有可能从特定治疗方案中受益的患者人群。这使药物发育的临床前阶段的风险降低，因为它提供了与患者相关的药物反应数据。”
例子：将类器官应用于大规模药物筛查
指的是一个成功的hub类器官如何增强药物发现的例子，Boj强调了一个最近出版的作品在大自然癌证明了患者衍生的类器官在新双特异性抗体的临床前发育和验证中的作用。
由荷兰生物技术公司Merus N.V.协调的欧洲联盟（Puspresstem）的合作工作（Pussresstem）展示了如何使用类器官筛选化合物图书馆并选择临床候选者可以缩短药物开发时间表。
2015年，集中枢纽是财团的创始成员之一，开发了大规模筛查的结直肠癌（CRC）类器官的生物库，以鉴定具有双特异性抗体库的最佳治疗作用的抗体。
Boj说，描述系统的筛选过程“使用少量的CRC器官模型筛选了500个预识别的双特异性，这将我们的搜索范围缩小到仅52次命中，具有有希望的功效。然后，针对较大的CRC器官培养物库进行了52个选定的双特异性测试，以鉴定在大型患者样本中成功机会最高的候选者。”
这导致了有前途的候选人的身份。“带有CRC类器官模型的扩展屏幕表明新鉴定的抗体有效阻断肿瘤的生长，在匹配的健康器官中没有显着毒性，”总结总结。
这些发现在通过雕刻轮毂的类器官生成的小鼠模型中得到了验证。与市售的癌症药物西妥昔单抗相比，新的双特异性抗体在体外和体内表现出更好的活性。
在大约五年的显着跨度，这种药物从发现到临床前验证到临床试验，现在是正在评估在I期试验中，针对护理标准治疗后复发的头颈癌患者。
器官的未来：实验室的患者
从生物标志物鉴定，药物筛查，药物疗效和安全验证到患者分层治疗，类器官几乎对药物开发周期的几乎每个步骤产生了积极影响。
实际上，类器官在某些罕见疾病中的作用已经是变革性的。“囊性纤维化是一种高度复杂的遗传疾病，具有超过2,000个突变，对于某些突变类型的患者低于10例患者。这些患者不符合需要大量数量的传统临床试验中的标准。”
通过在实验室中建立这些患者的类器官化身，科学家证明了具有非常罕见的囊性纤维化突变的患者可以反应在某些药物中，在许多情况下可以及时治疗。
但是，类器官的潜力只是被实现：这项技术可以帮助进行预测性诊断以优化患者的治疗选择 -启用个性化医学方法- 甚至将来有助于在培养皿中进行整个临床试验。
“随着我们的前进，我们将继续评估如何改善不同的临床发展阶段以缩小实验室和诊所之间的差距。我们的最终重点是为每个患者找到正确的治疗方法。”Boj得出结论。
要了解如何与Hub类器官合作以开发您的患者衍生模型，进行临床前药物筛查等等，请访问公司的网站或者联系专家。
关于Supresstem
抑制剂联盟由欧盟FP7资助，并参与了包括Hub Organoids，Ocello B.V.（现为Crown Bioscience）和Merus N.V.等公司以及包括Hubrecht Institute，IRB Barcelone和Sanger Institute在内的国际研究机构的合作工作。加泰罗尼亚肿瘤学研究所（VHIO），加泰罗尼亚肿瘤学研究所和Xenopad公司也合作为本出版物合作。该财团旨在开发针对癌症干细胞治疗结直肠癌的新型抗体治疗剂以及患者衍生的基于器官的筛查工具，以帮助发现药物发现。
图像由轮毂类器官提供
本文最初发表于2022年5月。
