治愈癌症？Car-T细胞疗法如何彻底改变肿瘤学

Car-T治疗已被称为治疗癌症，但真正的是这种“神奇的技术”以及我们真正期望的是什么？

免疫肿瘤学领域与数十亿欧元的投资蓬勃发展。重新绕我们自己的免疫系统来对抗癌症的能力肯定会产生巨大的期望。在第一次检查点抑制剂药物上的成功之后，许多人正在将注意力转向汽车-T细胞疗法。

市场上有五个Car-T治疗。该领域现在蓬勃发展，拥有500.CAR-T临床试验在全球范围内运行。但这种疗法真的是一种治疗方法癌症，尽管似乎相信？该技术是否可以满足如此高的期望？是侧面影响问题吗？它值得巨大的价格标签吗？

为了回答最燃烧的问题，我与该领域的一些领导者交谈，概述了Car-T技术的当前状态。

这个'奇迹治愈'如何工作？

“汽车疗法同时进行细胞疗法，基因治疗和免疫疗法。188金宝搏官方网站它代表了从所有形式的药物存在的根治型偏离，直到现在，“Juno Therapeutics联合创始人Michel Sadelain告诉科学家。

CAR-T治疗包括输注在细胞膜上携带嵌合抗原受体（轿厢）的工程化T细胞。该受体的外部结构域设计用于识别肿瘤细胞上的特定分子。当发生这种情况时，分子的内部信号域被激活，刺激T细胞以攻击癌细胞。

有几代汽车携带额外的内部结构域，可以进一步增强对程序目标的免疫应答。

Car-T细胞疗法的最常见程序从来自治疗的患者的T细胞的提取开始，一种称为白瓜的过程。然后将T细胞遗传修饰以表达汽车分子并膨胀。最后，它们被注入患者，准备打肿瘤。

Car-T细胞如何改变癌症治疗方法？

基于IM的免疫疗法检查点抑制剂在某些癌症患者群体中一直非常成功。检查点抑制剂阻断肿瘤细胞用于隐藏免疫细胞的机制。基于Car-T细胞的免疫疗法进一步逐一逐步，工程T细胞本身以增强对特定肿瘤抗原的自然免疫应答。

CAR-T临床试验表明了巨大的缓解率，最多93％，以严重的血癌。考虑到大多数Car-T临床试验招募癌症患者，这令人印象深刻，如果不是所有其他可用治疗，那么患有许多人的癌症患者。这些结果喂养了患者和投资者的期望，但重要的是要记住，治疗也可以有缺陷。

AndréChoulika，法国Car-T开发者Cellectis的首席执行官，直言不讳：“我只是想成为现实，Car-T不是癌症治愈癌症。”

实际上，Car-T细胞实际上已经与严重甚至致命的副作用相关联，例如神经毒性和细胞因子释放综合征。多年来，几家公司报告了随着Car-T疗法的晚期临床试验中的死亡。这使许多人意识到该技术可能不会像最初预期的那样完美。

在试验中据报告许多这些死亡试验测试CAR-T疗法针对免疫B细胞中发现的CD19抗原 - 汽车-T领域中最多研究的靶标。目前在市场上的五种CAR-T治疗中的四个治疗CD19，治疗几种形式的癌症，影响B细胞，如淋巴瘤和白血病。

“CAR-T的初始攻击和兴奋导致CD19目标空间广泛而快速临床开发，”在比利时Car-T Company Celyad的首席科学官员解释了David Gilham。

“目前，研究忙着追赶，特别是关于毒性。缺乏良好的临床前模型妨碍了这项工作，但通过可用的临床样本，持续的调查现在更接近识别潜在机制并进一步改善方法。“

谁开发了汽车？

诺华是诺瓦斯首先推出2017年，叫Kymriah的Car-T治疗。这种B细胞急性淋巴细胞白血病（All）的一次性治疗在不响应标准治疗的患者中显示了83％的缓解率。

Gilead是第二次将Car-T治疗带到市场。大制药获得FDA批准的KITE的Car-T细胞疗法，Yescarta，Car-T开发者KITE PHARMA。治疗诱导72％的缓解患者罕见的血癌患者称为侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。

然而，对免疫系统的毒性作用，如细胞因子释放综合征和神经系统障碍，仍然担心Kymriah和Yescarta。

一种最近的研究关于这些CD19 CD19 CAR-T治疗的毒性，发现Yescarta导致免疫系统疾病比例高于Kymriah，而两种疗法的致命毒性事件也相似。根据该研究，两种疗法的死亡率为5.4％。作为比较，免疫检查点治疗的疗法在0.36％和1.08％之间。

2021年2月，FDA批准了第三次Car-T细胞疗法。Breyanzi是由一家布里斯托尔 - 迈尔斯Squibb公司的朱诺治疗器开发的，适用于某些类型的非霍奇金淋巴瘤。虽然通过治疗治疗后的完整缓解率54％，它也会引起严重的副作用，包括细胞因子释放综合征和神经系统毒性。

一个月后，FDA为不瞄准CD19的第一个汽车-T细胞疗法给了绿灯。Bluebird Bio和Bristol-Myers Squibb开发，Abecma靶向B细胞成熟抗原（BCMA），是多种骨髓瘤的第一个Car-T细胞疗法。然而，治疗仅在四次或更多的前进后处理失败后使用，这并不令人惊讶于仅具有缓解率28％。

批准的第五次轿车治疗是KITE Pharma的Tecartus于10月2021年。为成年患者开发了复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-All），揭示了一种缓解率52％经过三个月的治疗。虽然没有报道非常严重的不良反应，但92％的患者确实患有某种形式的细胞因子释放综合征，87％的患者发生了神经系统毒性。

许多公司正在运行与Car-T治疗的临床试验，包括Autolus Therapeutics，T​​C BioPharm和适应邮件在英国，法国的Celtercis，比利时Celyad，以及美国的Bellicum药品和野马生物。

使Car-T治疗更安全

尽管副作用严重和几种死亡，但有些人认为汽车-T治疗对于不回应任何其他可用治疗的患者的风险值得冒险。但是Car-T开发人员已经开发了对患者更安全的下一代汽车T细胞。

其中一个是植物学。该公司开发了一种CAR-T技术，现已获得服务器和Allogene，该技术包括开关控制系统，仅当患者给予药物时才能激活工程化T细胞。后，治疗是在我的阶段，之后拯救两个婴儿在富有同情心的病例中具有侵略性形式的白血病。

美国的Bellicum Pharmaceuticals正在开发一种类似的技术，称为GoCar-T，其需要药物RimIvidId激活汽车T细胞。与其他Car-T细胞疗法不同，Bellicum的方法靶向实体肿瘤。该公司的铅GoCar-T候选者目前处于I / II型试验中，针对特定类型的胰腺癌的患者进行试验。

靶向实体瘤是免疫肿瘤学领域的挑战之一。在这些癌症中，渗透天然渗透的T细胞的量低，肿瘤细胞产生抑制免疫应答的免疫抑制环境。这使得固体肿瘤比液体肿瘤更难以治疗。

Celyad也靶向实体肿瘤。该公司正在开发一个汽车版本使T细胞携带另一种类型的免疫细胞的受体，称为天然杀伤细胞。“这是破坏性的，因为受体与八种不同的配体结合，表达了80％的固体和血液恶性肿瘤的80％，”解释了Celyad联合创始人的基督徒homsy。“我们已经开始了该部门的最大和最广泛的试验之一，针对七个迹象。”

另一种策略是将汽车T细胞与其他类型的癌症结合起来免疫疗法。例如，通过将它们输注以及阻止癌症的防御机制对T细胞的检查点抑制剂，可以改善CAR-T细胞的功效，并且剂量降低。然而，这种方法的缺点可以使Car-T治疗已经过高的定价甚至更高。

事实上，市场上的汽车T疗法的定价已经存在引发辩论。在德国，诺瓦里斯的Kymriah价格为320,000欧元，而Gilead的Yescarta售价为327,000欧元。专家估计，在治疗住院治疗和该程序所需的其他药物后，总患者总量超过1米。

现成的汽车T细胞

Car-T领域的一个大目标是开发同种异体的汽车-T治疗。也就是说，从健康的捐赠者中采购T细胞，使得当患者需要它们时，它们已准备好，而不是单独为每个患者的T细胞进行工程。

虽然已经有了疑惑在使用来自患者的细胞时，该技术是否可以达到同样的成功水平。一关键挑战是降低移植物与宿主病的风险，供体的免疫细胞攻击患者的身体。

Celyad也在妥善处理汽车-T疗法。其两种同种异体候选人目前在I阶段和初步结果到目前为止似乎很有希望，没有报道严重的毒性。

现成的技术将为患者节省宝贵的时间，他们目前必须等待大约两周，而他们的细胞被运送到制造设施，工程化并返回。但是开发出架子的疗法是一个“科学挑战大道”根据Celyad的联合创始人Christian Homsy。

“我怀疑同种异体的汽车-T可以是真正的现成疗法，”他告诉我。“对于免疫学，仍然存在一些重要的科学挑战，以及达到普遍患者治疗所需的规模所需的制造，运输，可追溯性和银行解决方案。”

事实上，同种异体的汽车-T领域遭受了巨大的恐慌10月初，异常在淋巴瘤患者接受的基因编辑，搁板的架子COR-T细胞中发现染色体异常后。

虽然利益攸关方正在弄清楚这一发现的严重程度，但各种临床管道都被搁置了。这导致对异组件和细胞的股票造成巨大的打击，因为异种术中使用筛选的基因编辑技术。

随着科学家试图了解如何克服这种技术挑战，疗法也面临规律方面面临挑战。作为一种全新的治疗类型，Car-T细胞在几个监管框架之间落下，可以众所周度从一个国家到另一个国家。

挑战是许多人，这项技术尚不完美，但汽车T细胞为未以前没有的患者提供希望。随着市场上的第一个疗法，在未来几年内抵达的越来越好的替代方案，就可以开放。