在上周获得6600万欧元a轮融资的帮助下，德国初创公司T-knife正在利用转基因小鼠研发癌症t细胞免疫疗法。然而，这只是今年取得进展的几家癌症t细胞治疗初创公司之一，其他创新包括现成的治疗方法和潜在的通用癌症治疗。
嵌合抗原受体(CAR) t细胞免疫治疗的兴起是一种新的治疗手段重要的一步用于治疗癌症。CAR - T细胞疗法包括对病人的免疫T细胞进行生物工程，使其产生一种叫做CARs的蛋白质。这些蛋白质识别表面的目标癌症让T细胞摧毁它们。然而,汽车T -细胞疗法对于实体肿瘤也是有限的，因为许多癌症靶点位于癌细胞内，超出CAR蛋白的作用范围。
在过去的几个月里，欧洲的创业公司在这方面取得了进展t细胞受体(TCR) t细胞免疫疗法，这可能比CAR - T细胞在追捕实体肿瘤方面更好。这是因为在TCR T细胞上经过基因修饰的蛋白质——TCR——可以通过扫描细胞表面的人类白细胞抗原(HLA)来识别隐藏在癌细胞内部的目标。
上周，总部位于柏林的T-knife将TCR t细胞疗法带到了聚光灯下6600万欧元的A轮融资．有了这笔资金，这家初创公司的目标是采用一种激进的方法来开发TCR t细胞疗法。
当大多数TCR t细胞疗法的开发者在他们的细胞疗法中调整现有的人类TCR时，T-knife从老鼠身上获取其抗癌TCR。该公司对小鼠进行基因改造，以产生完全人性化的tcr，并向它们注射人类肿瘤抗原。然后，小鼠的免疫系统对癌症抗原产生反应，并产生各种各样的tcr。在从小鼠免疫系统中挑选出寻找癌症的最佳tcr后，T-knife在患者的T细胞中表达它们，从而产生细胞疗法。
”老鼠的免疫系统对人类肿瘤抗原不耐受——它把它们当作病毒或病原体。因此，当我们用人类肿瘤抗原对老鼠进行免疫时，我们可以在老鼠身上产生强烈的免疫反应，”T-knife的首席执行官兼联合创始人Elisa Kieback告诉我。
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Kieback说，该公司的小鼠来源的TCR可以比imatics和Adaptimmune等已有的TCR t细胞治疗生物技术更强、更特异地锁定癌症抗原。”我们让小鼠通过非常自然的体内选择机制选择最好的TCR，这意味着它们不太可能发生脱靶反应,”她说。
T-knife在由Versant Ventures和RA Capital Management领投的A轮融资中退出了隐形模式。该公司已经开始了骨髓瘤治疗的临床开发，并计划在2021年底赞助一项实体肿瘤试验。
使用现成的TCR t细胞疗法
基于对患者自身T细胞进行基因改造的细胞疗法的一个缺点是，这个过程复杂、昂贵，而且必须针对每个患者量身定做。为了解决这个问题，几家欧洲初创公司一直在开发TCR t细胞疗法，以“现成”的方式使用供体免疫细胞，从而降低治疗成本。
挪威初创公司Zelluna Immunotherapy就是这样一家公司，它筹集了750万欧元的股权融资和赠款6月．该公司的目标是开发一种TCR t细胞疗法，该疗法基于一种称为自然杀伤细胞的抗癌免疫细胞。该公司认为这些细胞非常适合制造现成的疗法，因为它们比T细胞攻击病人健康组织的风险更低，而且杀死癌细胞的速度更快。
另一种现成的TCR t细胞疗法是由荷兰生物技术公司Gadeta开发的任命新的CEO4月。它是与美国Kite Pharma公司合作来改造T细胞，使其从一种罕见的T细胞中产生TCRsT细胞．来自γ - δ T细胞的tcr比那些更常见的T细胞(称为β - T细胞)更善于识别癌细胞上的压力信号。
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”加德塔的平台结合了阿尔法-贝塔T细胞的关键特征，如高增殖能力和记忆能力，与抗肿瘤特异性和选定的伽马-德尔塔受体的活性，该公司新任首席执行官马尔科·隆岱(Marco Londei)告诉我。“这种新型T细胞平台为可能的同种异体现成应用提供了完美的位置。”
Gadeta目前正准备进入多发性骨髓瘤治疗的I期试验。
TC Biopharm公司也暗示其现成的癌细胞研究取得了有前景的进展免疫疗法．这家苏格兰初创公司从年轻健康的捐赠者那里收集伽马delta T细胞，并让它们产生CAR - T细胞治疗的CAR - T蛋白。
”在一些患者中，天生的猎杀细胞的能力受到了损害——要么是因为癌症本身，要么是因为其他病理或年龄。”TC BioPharm的首席执行官Michael Leek解释道。
然而，这并不是普通的CAR - t细胞疗法。TC BioPharm还利用γ δ T细胞的TCRs作为一个安全陷阱，以避免破坏恰巧显示癌症目标的健康细胞。CAR蛋白在细胞表面识别一个癌症靶点，但是gamma delta TCR只允许细胞治疗杀死那些表现出癌症压力迹象的细胞。这可能使它比目前的CAR - t细胞疗法更安全。
TC BioPharm发起了一项一期临床试验用于治疗血癌急性髓系白血病。”试验进展顺利;所有符合条件的患者对治疗的反应都很明显，肿瘤负担减轻了，韭菜告诉我。”我们希望在2021- 2022年左右将这种疗法推向市场。”
除了癌症，TC生物伤害也加入了一个越来越多的免疫肿瘤公司测试其技术在治疗Covid-19方面的潜力，启动第一阶段试验在7月。
扩大治疗范围
虽然与CAR - t细胞疗法相比，TCR t细胞疗法可以针对更多类型的癌症，但它们仍然倾向于针对特定类型的癌症，而对其他癌症无效。”一个癌症实体通常比最初想象的要复杂得多，”慕尼黑Medigene公司的首席营销官Kai Pinkernell告诉我。这种疗法可以针对多种癌症类型吗?
六月，Medigene发起了一项一期临床试验TCR t细胞治疗多种血癌的候选药物。这种疗法旨在打击它们共同的目标，即HA-1。这项试验正在对最近接受了骨髓干细胞移植的患者进行治疗测试，但这些患者的身体状况并不好血癌有复发。
”(我们的疗法)将改善目前的黄金标准方法，即干细胞移植。有趣的是，这对许多不同的需要进行移植的疾病都有效，”Pinkernell解释道。
另一家TCR t细胞治疗公司的目标是进一步扩大治疗范围。今年1月,总部位于伦敦的Ervaxx-最近更名为Enara Bio -进入一个伙伴关系与卡迪夫大学达成协议，以克服TCR治疗的一个常见局限性:TCR扫描的HLA分子在不同患者之间存在很大差异，因此TCR t细胞治疗需要针对不同患者进行个性化治疗。
为了绕过这个障碍，Enara Bio和加的夫大学免疫学教授Andrew Sewell领导的研究小组正在研究开发了一种TCR t细胞疗法它不扫描HLA，而是一种名为MR1的蛋白质，这种蛋白质在病人之间是相同的，在很多癌症细胞中都能找到。
”我们有各种t细胞受体，它们可以对大多数癌症做出反应，而不需要我们正在探索的特定的人类白细胞抗原，休厄尔告诉我。
通过访问广泛的癌症和患者，这种癌症免疫疗法可以普遍工作，而不需要个性化。该团队的目标是在今年年底对这种疗法进行人体测试。
TCR t细胞疗法能普及吗?
虽然普遍的癌症治疗是一个有趣的概念，平克内尔认为，我们应该谨慎期待看到这样的治疗。”药物治疗癌症的时机，或最佳的应用“窗口”并不容易找到,”他说。
T-knife的Kieback回应了这种质疑。”目前，相当高的肿瘤、靶向和患者特异性治疗将是必需的，”她说。Gadeta的Londei对此表示赞同，并指出了癌症疾病发展的复杂性。”关键的挑战是了解肿瘤如何逃避免疫疗法，以及如何找到针对不同类型肿瘤的联合疗法来克服这一问题。”他补充说。
休厄尔的看法稍微乐观一些。”我认为说“通用”疗法有潜力是有点过分了，但我们完全可以制造出能够识别所有个体的大多数癌症的T细胞。我认为免疫疗法在未来25年内成功治疗大多数癌症是有前景的。”
TCR t细胞疗法的潜力尚不明朗的部分原因是它还处于临床研究的早期阶段。的最先进的TCR t细胞治疗方案还没有超过第二阶段，比如Adaptimmune的主要候选产品。然而，T-knife最近的A轮融资规模表明，投资者对这项技术的未来很感兴趣，所以在未来几年，值得关注TCR T-cell初创公司的前景。
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